| |
Doel: Meting van thyroxine in serum of plasma.
Vereiste klinische informatie: Standaardinformatie bij aanvraag laboratoriumonderzoek (o.a. identificatie, leeftijd, geslacht).
Beschrijving methodes: T4 en FT4 worden bepaald middels competitieve immunoassays. Bij meting van totaal T4 wordt de invloed van de T4-bindende serum eiwitten in het monster zoveel mogelijk uitgeschakeld door toevoeging van remmers van deze binding. Bij de bepaling van FT4 dient beïnvloeding van de binding van T4 aan de serumeiwitten juist zoveel mogelijk te worden voorkomen.
Voor de bepaling van totaal T4 zijn twee varianten mogelijk. De klassieke variant maakt gebruik van (bv. met 125I, een geschikt enzym of een chemoluminescentie verbinding) gemerkt T4 en specifiek tegen T4 gericht antilichaam dat aan een vaste drager is gekoppeld (bv. een suspensie van paramagnetische deeltjes). Het omgekeerde is ook mogelijk: T4 gekoppeld aan een vaste drager en het anti-T4 gekoppeld met een signaal genererende merker. De intensiteit van het aan de vaste drager gebonden signaal vormt de eigenlijke respons van het systeem. Kenmerkend voor het competitieve principe is de daling van de signaalsterkte bij toenemende concentratie, welke alleen optreedt wanneer het antilichaam in beperkte concentratie aanwezig is (in tegenstelling tot de overmaat antilichaam bij niet-competitieve, immunometrische assays).
Vrij T41 kan ook op de boven beschreven twee wijzen bepaald worden, waarbij de tweede variant echter duidelijk de voorkeur verdient. Er is nog een derde methode waarbij eerst het vrije T4 van het monster aan het antilichaam bindt, en toevoeging van het gemerkte T4 pas plaats heeft nadat het monster weggewassen is.
De bepalingsmethoden zijn zeer wel in staat om de laagste, bij gezonde proefpersonen aan te treffen concentraties met voldoende precisie te meten.
De overeenstemming tussen laboratoria en methoden is voor totaal T4 vrij goed te noemen. Voor vrij T4 hangt de mate van overeenstemming sterk af van de categorie patiënten. Bij gezonden en in eenduidige gevallen van hypo- of hyperthyroïdie is de overeenstemming meestal goed. Sterke tussen-methode verschillen kunnen optreden bij afwijkingen in de T4-bindende serum eiwitten, bij ernstig zieke patiënten (�??Non-Thyroidal Illness syndrome�??; NTI)2 en bij zeer jonge kinderen.
Belasting voor de patiënt
Venapunctie.
Materiaalafname/Fixatie
Afname van bloed middels venapunctie. Al of niet gestuwd afnemen heeft effect, dus steeds op dezelfde wijze afnemen. Scheiding van serum of plasma middels centrifugeren. Tot aan bepaling gedurende enkele dagen gekoeld bewaren, anders invriezen.
Stoorfactoren
Aanwezigheid van auto-antistoffen tegen T4 in serum storen in de meeste immuno-assays voor FT4/TT4.
Bij in vivo heparine toediening zijn FT4 waarden niet te interpreteren.3 Hierdoor worden n.l. lipoproteïne lipasen geïnduceerd, waardoor de serum spiegel van vrij vetzuren stijgt. Dit proces gaat in het bloedmonster na afname door en kan leiden tot een sterke verhoging van de vrije T4 concentratie, doordat vrije vetzuren de binding van T4 aan de serumeiwitten remmen. Bij vele vrij T4 immuno-assays wordt dit echter als een schijnbare verlaging waargenomen.
Mogelijke toepassingen:
Onder de meeste omstandigheden dienen T4 en/of FT4 in combinatie of aansluitend op TSH bepaald te worden.
- verdenking op hyperthyroïdie
- verdenking op hypothyroïdie
- controle op het effect van behandeling hyperthyroïdie
- controle op het beloop van schildklierhormoonsubstitutie
Interpretatie: Het hormoon thyroxine (3,3,5,5-L-tetrajoodthyronine) is het eindresultaat van een complexe hormoonsynthese in de schildklier. Deze hormoonsynthese verloopt globaal volgens de volgende stappen:
- opname van jodide uit de plasmajoodpool door de thyrocyten;
- oxidatie van jodide tot elementair jood door het schildklierperoxidase (TPO);
- jodering van tyrosineresiduen van thyroglobuline (TG), eveneens onder invloed van TPO. Op deze wijze worden gevormd monojoodtyrosine (MIT) en dijoodtyrosine (DIT);
- koppeling via TPO van MIT of DIT aan een DIT-molecuul, reeds gekoppeld aan TG, leidt tot vorming van de thyroninen tri-iodothyronine (T3, 3',3',5-L-tri-joodthyronine) resp. thyroxine (T4). In principe zijn zowel T4 als T3 linksdraaiend, maar ook de vorming van de biologisch niet actieve hormonen als 3,3',5'-tri-joodthyronine (reverse T3, rT3) blijkt mogelijk. Binnen de gezonde schildklier is 15-25% van jood gebonden aan thyroglobuline in het colloïd als MIT, 25-40% als DIT, 35% als L-T4 en 5-8% als L-T3;
- de afgifte van schildklierhormoon uit de schildklier naar het bloed vindt plaats via stimulatie door TSH. TG wordt door endocytose uit colloïd in vesikels opgenomen, die na fusering met lysomen via enzymatische afsplitsing van het thyroglobulinemolecuul T4, T3, MIT en DIT afgeven.
De hoeveelheden T3 en T4, die aan het plasma worden vrijgegeven, verhouden zich ongeveer als 1:20. Een groot deel van het vrijgekomen T4 wordt perifeer (lever, nier) gedejodeerd tot T3 (circa 80% van het totale T3). Dit hormoon is het belangrijkste biologisch actieve schildklierhormoon.
Centrale regulering heeft plaats op het niveau van hypothalamus - TRH stimuleert TSH-productie - én hypofyse-TSH-afgifte. In de hypofyse wordt de TSH-productie geremd door T3, dat ter plaatse uit T4 wordt gevormd.
In het serum is T4 voor ongeveer 99,98% gebonden aan dragereiwitten, namelijk voor circa 75% aan thyroxinebindend globuline (TBG) en de rest ongeveer gelijk verdeeld over thyroxinebindend pre-albumine (TBPA) en albumine. Slechts 0,02% van T4 is als vrij (FT4) in circulatie. Niettemin is het juist FT4, dat een directe maat is voor de functie van de schildklier. De hoeveelheid totaal aanwezig T4 (TT4) is meer dan een maat voor de hormoonreserve van de schildklier, omdat T4 de precursor is voor het biologisch veel actievere, maar korter levende T3.
Een verhoogde FT4 en/of TT4-concentratie wordt gezien bij:
- klinische hyperthyroïdie; bij een milde vorm van hyperthyroïdie of T3-thyrotoxicose is alleen T3 verhoogd, FT4 en/of TT4 is normaal;
- bij een subklinische hyperthyroïdie zijn zowel T3 als FT4 en/of TT4 normaal, maar TSH verlaagd.
Alleen een verhoogde TT4-concentratie wordt gezien bij:
- verhoogde TBG-concentraties, zowel familiair voorkomend als na gebruik van (diverse) geneesmiddelen (zie Thyroxinebindend globuline TBG, beperkingen);
- een zeldzame, erfelijk bepaalde vorm van serumalbumine die een abnormaal hoge affiniteit voor T4 heeft (familiaire dysalbuminaemische hyperthyroxinemie �??FDH�??).
Een verlaagde FT4 en/of TT4-concentratie wordt aangetroffen bij:
- primaire of centrale hypothyroïdie; bij een milde hypothyroïdie is meestal slechts FT4 en/of TT4 verlaagd, T3 normaal; bij een subklinische hypothyroïdie zijn zowel T3 als FT4 en/of TT4 normaal, echter TSH verhoogd;
- toediening van T3;
- ten gevolge van ernstige ziekte (NTI).
Alleen een verlaagde TT4-concentratie wordt aangetroffen bij:
- verlaagde TBG-concentraties, zowel erfelijk voorkomend, bij leverziekten, nefrotisch syndroom en uremie, als na gebruik van geneesmiddelen.
Als stroomdiagram voor de diagnostiek van hypo- en hyperfunctie wordt veelal de voorkeur gegeven aan een eerste onderzoek met TSH (gevolgd door FT4 en/of TT4 (of T3) bij afwijkende TSH) boven een eerste onderzoek met FT4 en/of TT4, gevolgd door T3 bij verhoogde FT4 en/of TT4 en TSH bij verlaagde FT4 en/of TT4.
Sensitiviteit/Specificiteit
In een onderzoekspopulatie waarin 13,3% hyperthyroïdie en 9,7% hypothyroïdie van diverse aard voorkwamen was voor de FT4 de sensitiviteit 71,6% en de specificiteit 81,4%.4
Valkuilen: Voor totaal T4 is alleen de genoemde storing door auto-antilichamen tegen T4 relevant. Bij vrij T4 zijn de valkuilen (zie onder Beschrijving methodes) grotendeels aan de gebruikte methodiek gerelateerd, waarbij benadrukt moet worden dat schijnbaar gelijke methoden van verschillende fabrikanten onderling grote verschillen kunnen vertonen.
Vergelijking andere methodes: Bij de onbehandelde patiënt is de bepaling van TSH vanwege de grotere diagnostische sensitiviteit en specificiteit de eerste keuze. Het serum TSH reageert echter veelal traag op de door
behandeling geïnduceerde veranderingen in de schildklierstatus. Daarom zijn T4 en FT4 betrouwbaarder indices voor het bereiken van euthyroïdie bij de behandeling van hyper- en hypothyroïdie dan TSH.
Referentiewaarden:
TT4 volwassenen:
|
64-154 nmol/l
|
TT4 1-10 dagen:
|
127-282
|
FT4 volwassenen:
|
9-24 pmol/l
|
FT4 0-4 dagen:
|
28-68
|
Tarief (excl. ordertarief): TT4�?� 5,55; FT4�?� 6,65.
Literatuur:
Referenties
- Ekins RP. Measurement of free hormones in blood. Endocr Rev 1990; 11: 5-46
.
- Stockigt JR. Guidelines for diagnosis and monitoring of thyroid disease: nonthyroidal illness. Clin Chem 1996; 42: 188-9
.
- Greenspan FS, Gardner DG (eds). Basic & clinical endocrinology. 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001: 211
.
- Wiersinga WM, Krenning EP (eds). Schildklierziekten. 2e herz. dr. Houten/Diegem: Bohn Stafleu Van Loghum, 1998: 90
.
- Greenspan FS, Gardner DG (eds). Basic & clinical endocrinology. 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001: 864
.
Achtergrondinformatie
- Dayan CM. Interpretation of thyroid function tests. Lancet 2001; 357: 619-24
.
- Greenspan FS, Gardner DG (eds). Basic & clinical endocrinology. 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001
.
- Wiersinga WM, Krenning EP (eds). Schildklierziekten. 2e herz. dr. Houten/Diegem: Bohn Stafleu Van Loghum, 1998
.
|
|
