• Home
  • Contact
  •  NL 
  • Login medewerkers
  • mijnUMCG

Verstoord eiwittransport bij ziektebeelden: op weg naar inzicht in de files bij microvillus inclusieziekte en de ziekte van Wilson

Print 
Datum: 20 januari 2020
Tijd: 16:15
Locatie: Aula Academiegebouw Rijksuniversiteit Groningen
Adres: Broerstraat 5 te Groningen
Promotor: prof.dr. S.C.D. van Ijzendoorn, prof.dr. D. Hoekstra

Arend Overeem: Polarized protein trafficking and disease: towards understanding the traffic jams in microvillus inclusion- and Wilson disease.

​Voor het functioneren van cellen in het lichaam is het belangrijk dat eiwitten op de juiste intracellulaire locatie terecht komen. Verstoring van de transportroutes van eiwitten kan leiden tot ernstige ziektebeelden.
Twee voorbeelden hiervan zijn microvillus inclusieziekte (microvillus inclusion disease, MVID), en de ziekte van Wilson (Wilson disease, WD). Bij MVID zorgt een mutatie in het motor-eiwit myosine Vb ervoor dat het transport van andere eiwitten naar het celmembraan verhinderd is. In het geval van WD veroorzaken mutaties in het kopertransport-eiwit ATP7B de verkeerde lokalisatie van dit eiwit in intracellulaire compartimenten, in plaats van dat het naar het celoppervlak gebracht wordt. Overeem had als doel van zijn onderzoek openstaande vragen wat betreft de ontwikkeling van deze ziekten te beantwoorden.
Tot nu toe is bij het onderzoek naar MVID de meeste aandacht uitgegaan naar de darmen, aangezien de ziekte voornamelijk wordt gekenmerkt door chronische diarree. Er zijn echter nog andere symptomen die nog slecht worden begrepen, waaronder cholestase (galzoutophoping).

Overeem verwachtte dat in MVID-patiënten transport van galzout-transporters in de lever verstoord is. Om dit te onderzoeken ontwikkelde hij nieuwe ziektemodellen: MyoVb of MYO5B deficiënte knock-out muizen, hepatische cellijnen (HepG2) en levercellen gegenereerd uit stamcellen. Met behulp van deze nieuwe modellen laat hij zien dat niet het ontbreken van myosine Vb een verstoring van eiwittransport geeft in de lever, maar de aanwezigheid van mutant myosine Vb. Dit werk geeft nieuwe inzicht in de rol van myosine Vb in de lever, en heeft mogelijk een voorspellende waarde voor het ziektebeloop bij patiënten met bepaalde MYO5B mutaties.

De meest voorkomende mutatie bij de ziekte van Wilson in de Europese populatie is de H1069Q mutatie. Door zo’n hoge prevalentie is de mutatie veelvuldig onderzocht, maar verrassend genoeg is er nog veel onduidelijk over de precieze uitwerking. Om dit beter te kunnen onderzoeken ontwikkelde Overeem een model op basis van de generatie van levercellen uit de stamcellen van patiënten. Dit heeft tot nieuwe inzichten geleid naar het gedrag van de H1069Q mutant. In tegenstelling tot bij gezonde cellen, blijft in de levercellen van patiënten het ATP7B achter in het golgicomplex. Deze vinding is in tegenstelling met eerder gevonden resultaten, die stelden dat de H1069Q mutant in het endoplasmatisch reticulum gelokaliseerd zou zijn.

Curriculum Vitae

Arend Overeem (1990) behaalde zijn bachelor Farmacie en vervolgens zijn master Medical and Pharmaceutical Drug Innovation aan de Rijksuniversiteit Groningen. Zijn promotieonderzoek vond plaats bij prof. S.C.D. van IJzendoorn, aan de afdeling Biomedical Sciences of Cells and Systems van de Rijksuniversiteit Groningen. De titel van zijn proefschrift luidt: Polarized protein trafficking and disease: towards understanding the traffic jams in microvillus inclusion- and Wilson disease.

Volg ons op sociale mediaFacebook LinkedIn Twitter Youtube Instagram